[궁금사전] 치주질환균의 시트룰린화(citrulination)와 류마티스 관절염

 

출처: pixabay

 

 

 

안녕하세요?

 

NV2NGN  입니다.

 

이번 글에서는 대표적인 치주질환균의 시트룰린화와 관절염에 대해 간략하게 살펴 보겠습니다.

 

포르피로모나스 긴기발리스 (Porphyromonas gingivalis)와 아그레가티벡터 악티노마이세텀코미탄스 (Aggregatibacter

actinomycetemcomitans)라는 두 종류의 박테리아가 숙주의 단백질을 시트룰린화(특정 화학적 변형)시키는데,

이 변형된 단백질들이 자가항원으로 작용합니다.

이러한 자가항원은 항-시트룰린화 단백질 항체(ACPA)를 생성하게 되며, 이는 유전적으로 류마티스 관절염에 취약한 사람들에게 이 질환을 촉진할 수 있다고 알려져 있습니다.

쉽게 말해, 특정 박테리아가 우리 몸의 단백질을 변형시켜 면역체계가 이를 공격하게 만들고, 이로 인해 류마티스 관절염이 발생할 수 있다는 가설입니다.


시트룰린화는 단백질의 아미노산 중 하나인 아르기닌(arginine)이 효소에 의해 시트룰린(citrulline)으로 변환되는 과정입니다. 이 과정은 단백질의 구조와 기능에 변화를 줄 수 있습니다.

일반적으로 시트룰린화는 자연적으로 발생하는 생리적 과정으로, 세포의 신호 전달, 면역 반응 조절 등 다양한 생물학적 기능에 관여합니다.

그러나 이 과정이 비정상적으로 증가하거나 조절되지 않으면, 면역 체계가 시트룰린화된 단백질을 외부 침입자로 오인하여 공격할 수 있습니다.

특히, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에서는 시트룰린화된 단백질이 자가항원으로 작용하여 면역 반응을 유발하고, 이로 인해 염증과 관절 손상이 발생할 수 있습니다. 이러한 이유로 시트룰린화는 류마티스 관절염의 발병과 관련이 있는 중요한 과정으로 연구되고 있습니다.



P. gingivalis와 A. actinomycetemcomitans는 구강 내에 존재하는 박테리아로, 이들이 숙주의 단백질을 시트룰린화시키는 과정은 다음과 같은 기전을 통해 이루어집니다.

1. 효소의 분비: P. gingivalis는 "PAD(페틸 아르기닌 디이미네이스)"라는 효소를 분비합니다. 이 효소는 아르기닌을 시트룰린으로 변환하는 역할을 합니다.

2. 단백질 변형: PAD 효소는 숙주의 단백질에 있는 아르기닌을 시트룰린으로 변환합니다. 이 과정에서 단백질의 구조가 변형되며, 이는 단백질의 기능에도 영향을 미칠 수 있습니다.

3. 면역 반응 유발: 변형된 시트룰린화 단백질은 면역 체계에 의해 비정상적인 것으로 인식될 수 있습니다. 면역 체계는 이를 공격하기 위해 항체를 생성하게 되는데, 이 항체가 바로 항-시트룰린화 단백질 항체(ACPA)입니다.

4. 자가면역 반응: 생성된 ACPA는 시트룰린화된 단백질을 지속적으로 공격하게 되며, 이로 인해 염증 반응이 발생하고, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 발병에 기여할 수 있습니다.

이러한 과정은 특히 유전적으로 류마티스 관절염에 취약한 사람들에게 더 큰 영향을 미칠 수 있다고 합니다.

이와 같이 P. gingivalis와 A. actinomycetemcomitans의 활동은 구강 건강과 전신 건강에 중요한 영향을 미칠 수 있으므로,

따라서 구강 위생 관리가 중요하다고 하겠습니다.


앞서 설명하였듯이, 일반적으로 시트룰린화는 우리 몸에서 자연적으로 일어나는 생리적 과정으로, 특정 단백질의 아미노산인 아르기닌이 시트룰린으로 변환되는 것을 말합니다. 이 과정은 여러 생리적 기능에 관여하며, 다음과 같은 역할을 합니다:

1. 세포 신호 전달: 시트룰린화는 세포 내 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다. 단백질의 구조를 변화시켜 특정 신호 경로를 활성화하거나 억제할 수 있습니다.

2. 면역 반응 조절: 면역 세포의 기능을 조절하는 데 기여합니다. 시트룰린화된 단백질은 면역 반응을 조절하여 염증 반응을 조절하거나 면역 세포의 활성화를 조절할 수 있습니다.

3. 세포 사멸과 생존: 세포의 생존과 사멸 과정에서도 시트룰린화가 관여합니다. 세포가 스트레스를 받을 때 시트룰린화가 증가하여 세포의 생존을 돕거나, 필요에 따라 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

4. 조직 재생과 치유: 손상된 조직의 재생과 치유 과정에서도 시트룰린화가 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 상처 치유 과정에서 시트룰린화는 세포 이동과 증식을 조절하여 조직 재생을 돕습니다.

이처럼 시트룰린화는 다양한 생리적 과정에서 중요한 역할을 하며, 정상적인 생명 활동을 유지하는 데 필수적입니다. 

그러나 이 과정이 비정상적으로 조절되면 자가면역 질환과 같은 문제를 일으킬 수 있습니다.

 

어떤 기전을 통해 이러한 문제가 나타날까요?

우리 몸의 면역 체계는 외부에서 들어온 병원체나 비정상적인 세포를 인식하고 제거하는 역할을 합니다.

일반적으로, 면역 체계는 우리 몸의 정상적인 단백질과 세포를 공격하지 않도록 조절되어 있습니다. 그러나 시트룰린화된 단백질의 경우, 다음과 같은 이유로 면역 체계에 의해 비정상적인 것으로 인식될 수 있습니다:

1. 구조 변화: 시트룰린화는 단백질의 아미노산인 아르기닌을 시트룰린으로 변환시켜 단백질의 구조를 변화시킵니다. 이로 인해 단백질의 표면 구조가 달라지게 되고, 면역 세포는 이를 낯선 물질로 인식할 수 있습니다.

2. 자가항원으로 작용: 변형된 단백질은 면역 체계에 의해 자가항원으로 인식될 수 있습니다. 자가항원은 원래 우리 몸의 일부이지만, 면역 체계가 이를 외부 침입자로 오인하여 공격하게 되는 물질입니다.

3. 항체 생성: 면역 체계는 시트룰린화된 단백질을 공격하기 위해 항체를 생성합니다. 이 항체가 바로 항-시트룰린화 단백질 항체(ACPA)입니다. ACPA는 시트룰린화된 단백질을 지속적으로 공격하게 되며, 이로 인해 염증 반응이 발생할 수 있습니다.

4. 자가면역 반응 유발: 이러한 과정이 반복되면, 면역 체계는 점점 더 많은 시트룰린화된 단백질을 공격하게 되고, 이는 자가면역 반응을 유발하여 류마티스 관절염과 같은 질환을 촉진할 수 있습니다.

이러한 이유로, 시트룰린화된 단백질은 면역 체계에 의해 비정상적인 것으로 인식될 수 있으며, 이는 자가면역 질환의 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

 

 

시트룰린화에 관여하는 효소는 PAD로 알려져 있으며, 이와 관련된 아래 리뷰 논문입니다.

 

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5848217/

Rheumatoid arthritis and citrullination - PMC

 

 

시트룰린화 효소(펩티딜아르기닌 데이미나제, PAD)는 과활성화를 제한하기 위해 엄격하게 제어됩니다. 

칼슘과 산화환원 조건은 PAD 활동의 중요한 조절자입니다. 

 

연구에 따르면 RA에서 시트룰린화는 세포 내외에서 모두 조절되지 않습니다. 

호중구에서 숙주(즉, 퍼포린과 막 공격 복합체)와 박테리아(즉, 독소)의 pore 형성 단백질은 PAD의 눈에 띄는 칼슘 유입, 세포 용해 및 과활성화를 유도하며, 이는 각각 RA 관절과 질병 시작의 관절 외 부위에서 과시트룰린화를 유지할 가능성이 높습니다. PAD4에 결합하여 활성화하는 자가항체도 중증 RA 환자의 순환계에서 확인되었습니다. 

 

세포 외 환경은 PAD를 불활성화하는 것으로 알려진 산화 조건이기 때문에 RA에서 효율적인 세포 외 시트룰린화는 죽어가는 세포에서 활성 효소를 지속적으로 방출해야 하며 PAD 활성화 자가항체에 의해 가속화될 수 있습니다. 

 

RA 환자에서 PAD가 과활성화되는 방식과 생성된 다양한 시트룰린화 단백질(즉, 시트룰리놈)에 대한 이해는 항시트룰린화 단백질 면역 반응의 발달과 유지를 담당하는 경로를 식별하는 데 중요합니다.

 

 

이번 글에서는 치주질환균과 시트룰린화 그리고 류마티스 관절염에 대해 살펴 보았습니다.

 

감사합니다.

 

 

 

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