[궁금사전] 염증성 장 질환과 크론병: 대표적인 크론병 관련 유전자

 

 

안녕하세요?

 

NV2NGN입니다.

 

오늘은 크론병에 관해 살펴보겠습니다.

 

크론병(Crohn's disease)은 염증성 장질환(IBD)의 일종으로, 주로 소화관의 염증을 유발하는 만성 질환입니다. 

이 질환은 특정 인구 집단이나 경제적 상태와 직접적으로 관련이 있는 것은 아닙니다. 

 

크론병은 전 세계적으로 발생하며, 유전적 요인, 면역 체계의 이상, 환경적 요인 등이 복합적으로 작용하여 발생하는 것으로 알려져 있습니다.
크론병은 선진국에서 더 흔하게 진단되는 경향이 있지만, 이는 의료 접근성과 진단 기술의 차이 때문일 수 있습니다. 

크론병의 발생 원인에 대한 연구는 진행 중이며, 유전적 요인, 면역 체계의 이상, 환경적 요인 등이 복합적으로 작용한다고 알려져 있습니다. 

 

그러나 현재로서 각 요인이 크론병 발생에 기여하는 정확한 비율(%)을 제시하는 것은 어렵습니다. 

이는 각 개인의 유전적 배경, 생활 환경, 면역 체계 상태 등이 다르기 때문입니다.

1.     유전적 요인: 크론병은 가족력이 있는 경우 발병 위험이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 특정 유전자 변이가 크론병과 관련이 있다는 연구 결과가 있지만, 유전적 요인만으로 크론병이 발생하는 것은 아닙니다.

2.     면역 체계의 이상: 크론병은 면역 체계가 장내 세균에 과민 반응을 일으켜 염증을 유발하는 것으로 이해됩니다. 

면역 체계의 이상은 크론병의 주요한 기전 중 하나입니다.

3.     환경적 요인: 흡연, 식습관, 항생제 사용, 도시화 등 다양한 환경적 요인이 크론병의 발병 위험을 증가시킬 수 있습니다.

각 요인의 기여도는 개인마다 다를 수 있으며, 현재로서는 특정 요인이 몇 퍼센트의 기여도를 갖는다고 명확히 구분하기 어렵습니다. 연구가 계속 진행됨에 따라 더 많은 정보가 밝혀질 것으로 생각합니다.

 
크론병과 관련된 유전자는 여러 가지가 있지만, 가장 잘 알려진 대표적인 유전자는 다음과 같습니다:

1.     NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-containing protein 2): NOD2 유전자는 크론병과 가장 강하게 연관된 유전자 중 하나로, 장내 세균에 대한 면역 반응을 조절하는 역할을 합니다.

2.     ATG16L1 (Autophagy Related 16 Like 1): 이 유전자는 자가포식(autophagy) 과정에 관여하며, 세포 내에서 손상된 세포 소기관이나 병원체를 제거하는 데 중요한 역할을 합니다.

3.     IL23R (Interleukin 23 Receptor): IL23R 유전자는 면역 반응을 조절하는 인터루킨-23 수용체를 암호화하며, 염증 반응에 중요한 역할을 합니다.

4.     IRGM (Immunity Related GTPase M): 이 유전자는 자가포식과 관련된 면역 반응에 관여하며, 병원체에 대한 세포의 방어 기전을 조절합니다.

5.     CARD9 (Caspase Recruitment Domain Family Member 9): CARD9 유전자는 면역 세포의 신호 전달 경로에 관여하며, 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

이들 유전자는 크론병의 발병 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 

연구가 계속 진행됨에 따라 더 많은 유전적 요인이 밝혀질 것입니다.

 

위 설명 유전자 중 NOD2 유전자가 조절하는 면역 반응에서 '장'은 주로 소장과 대장을 의미합니다.

크론병은 소화관의 어느 부위에서나 발생할 수 있지만, 특히 소장(특히 회장)과 대장에 염증을 일으키는 경우가 많습니다. NOD2 유전자는 이러한 부위에서 장내 세균에 대한 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

 
NOD2 유전자는 장내 세균에 대한 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, 구체적으로 다음과 같은 면역 반응을 조절합니다:

1.     선천 면역 반응: NOD2는 패턴 인식 수용체로서, 세균의 세포벽 성분인 펩티도글리칸의 특정 부분을 인식합니다. 

이를 통해 병원체의 침입을 감지하고 면역 반응을 유도합니다.

2.     사이토카인 분비: NOD2의 활성화는 염증성 사이토카인의 분비를 촉진합니다. 

이러한 사이토카인은 면역 세포를 활성화하고 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

3.     자가포식(Autophagy): NOD2는 자가포식 과정을 통해 세포 내 병원체를 제거하는 데 기여합니다. 

자가포식은 손상된 세포 소기관이나 병원체를 분해하여 세포의 항상성을 유지하는 과정입니다.

4.     장내 미생물 균형 유지: NOD2는 장내 미생물의 균형을 유지하는 데 기여하며, 병원성 세균의 과도한 증식을 억제합니다. 이를 통해 장내 환경의 항상성을 유지하고 염증을 예방합니다.

이러한 기능을 통해 NOD2는 장내 세균에 대한 적절한 면역 반응을 조절하고, 염증성 장질환의 발병을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다.

 

 

관련 연구 문헌입니다.

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007849/

NOD1 and NOD2 signalling links ER stress with inflammation - PubMed

 

Nature. 2016 Apr 21;532(7599):394-7. doi: 10.1038/nature17631.

NOD1 및 NOD2 신호 전달은 ER 스트레스와 염증과 관련되어 있다 (NOD1 and NOD2 signalling links ER stress with inflammation)

 

 

소포체(ER) 스트레스는 크론병 및 2형 당뇨병과 같은 염증성 질환의 주요 원인입니다. 

ER 스트레스는 펼쳐진 단백질 반응을 유도하는데, 여기에는 세 개의 막관통 수용체인 ATF6, PERK 및 IRE1α가 활성화됩니다. 활성화되면 IRE1α는 TRAF2를 ER 막으로 모집하여 NF-κB 경로를 통해 염증 반응을 시작합니다. 

 

염증은 일반적으로 패턴 인식 수용체(PRR, pattern recognition receptors), 예를 들어 Toll 유사 수용체 또는 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인(NOD, nucleotide-binding oligomerization domain) 유사 수용체가 조직 손상 또는 미생물 감염을 감지할 때 유발됩니다. 그러나 ER 스트레스 동안 염증을 유도하는 데 어떤 PRR이 주요 역할을 하는지는 명확하지 않습니다. 

 

이 연구에서는 PRR의 NOD 유사 수용체 계열의 두 구성원인 NOD1과 NOD2가 마우스 및 인간 세포에서 ER 스트레스로 유발된 염증의 중요한 매개체임을 보여줍니다. ER 스트레스 유도제인 타프시가르긴과 디티오트레이톨은 NOD1/2 의존적 방식으로 염증성 사이토카인 IL-6의 생성을 유발합니다. 숙주 세포에 IV형 분비 시스템 효과기 단백질 VceC를 주입하여 ER 스트레스를 유도하는 Brucella abortus 감염으로 유발되는 염증과 IL-6 생성은 TRAF2, NOD1/2 및 RIP2 의존적이며 ER 스트레스 억제제인 ​​타우로르소데옥시콜레이트 또는 IRE1α 키나제 억제제로 치료하면 감소할 수 있습니다.

 

IRE1α/TRAF2 신호 전달 경로에 의해 유도되는 염증성 반응과 NOD1 및 NOD2의 연관성은 선천 면역과 ER 스트레스 유도 염증 사이에 새로운 연관성을 제공합니다.

 

 

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