[궁금사전] APOE4/4 유전형과 알츠하이머 질환

 

출처: pixabay

 

 

안녕하세요?

NV2NGN입니다.

 

 

이번 글에서 APOE4/4와 알츠하이머 질환의 관계에 대해 살펴보겠습니다.

알츠하이머 질환이란?

알츠하이머 질환( Alzheimer's disease, AD)은 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 장애입니다. 이 질환의 증상에는 기억 상실, 인지 저하, 행동 변화가 특징입니다.

후기에 발병하는 알츠하이머 질환의 주요 유전적 위험 요인 중 하나는 아포지단백질 E(Apolipoprotein E, APOE)  ε4 대립유전자(APOE-ε4)입니다.

 

 

 APOE-ε4란?

APOE는 지방 대사에 관여하는 단백질이며,  APOE2, APOE3, APOE4의 세 가지가 있습니다.

각각의 APOE는 약간 다른 유전 코드와 구조를 갖고 있어 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

그 가운데 APOE4 변종은 뇌에서 플라크(plaques)를 제거하는 데 덜 효과적입니다.

 

APOE-ε4와 알츠하이머 질환

APOE-ε4 대립유전자가 하나 이상 있는 개인은 알츠하이머병 발병 위험이 상당히 높은 것으로 알려져 있습니다.

왜냐하면 APOE-ε4가 뇌에서 플라크를 제거하는 데 효과적이지 않아 더 유해한 플라크가 축적되어 뇌를 손상시키기 때문인 것으로 알려져 있습니다.

이 플라크는 베타-아밀로이드라는 단백질로 알려져 있으며, 알츠하이머 질환에서는 이 베타-아밀로이드 단백질이 서로 뭉쳐서 뇌 세포 사이의 의사소통을 방해하는 플라크를 형성하고 결국 뇌 세포가 죽게 됩니다.

 

손상된 고속도로와 유사

우리의 뇌를 서로 다른 영역을 연결하는 도로(이는 뉴런이라는 뇌 세포라 할 수 있습니다)가 있는 도시라고 생각해 봅시다. APOE 단백질은 폐기물 처리 트럭처럼 행동하여 도로에서 폐기물(뇌에서는 베타-아밀로이드라고 할 수 있죠)을 수거하여 처리 장소로 운반합니다.

그런데 APOE4 변종을 가진 사람들의 경우 폐기물 처리 트럭이 제대로 작동하지 않는 것과 같습니다.

따라서 모든 폐기물을 수거할 수 없기 때문에 이러한 폐기물이 도로에 쌓이기 시작합니다. 시간이 지남에 따라 도로는 너무 복잡해져 교통 흐름이 제대로 이루어지지 않고, 도시의 기능도 무너지기 시작합니다.

이는 알츠하이머 질환 환자의 뇌에서 일어나는 현상과 유사하다고 할 수 있습니다.

정리하자면, APOE-ε4 대립유전자는 알츠하이머 질환의 중요한 유전적 위험 인자입니다.

이는 유해한 플라크를 제거하는 뇌의 능력에 영향을 미쳐 플라크 축적과 뇌 손상을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

관련 문헌

이와 관련된 문헌을 잠깐 살펴보겠습니다.

 

1. Nature. 2024 Mar 13. doi: 10.1038/s41586-024-07185-7. 

APOE4/4는 알츠하이머병 소교세포의 지질 방울을 손상시키는 것과 연관되어 있습니다.
(APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia)

 

 

알츠하이머 질환에 대한 여러 유전적 위험 요인은 지질 대사에 관여하는 유전자와 관련이 있으며,

이러한 지질 유전자 중 다수는 신경교세포에서 높게 발현됩니다.

그러나 신경교세포의 지질 대사와 알츠하이머 질환 병리 사이의 관계는 아직 잘 이해되지 않고 있습니다.

 

알츠하이머 질환 뇌 조직의 단일핵 RNA 시퀀싱(single-nucleus RNA sequencing)을 통해 APOE4/4 유전자형을 갖는 알츠하이머 질환 환자에서 ACSL1 양성 소교세포가 가장 풍부한 지질 방울 관련 효소 ACSL1의 발현으로 정의되는 소교세포 상태를 확인했습니다.

인간 유도 만능 줄기 세포 유래 미세아교세포에서 섬유성 Aβ는 APOE 의존적 방식으로 ACSL1 발현, 트리글리세리드 합성 및 지질 방울 축적을 유도합니다.

 

또한, 지질 방울이 함유된 미세아교세포의 조건화된 배지는 APOE 의존적 방식으로 타우 인산화 및 신경독성을 유발합니다.

 

이러한 연구 결과는 소교세포 지질 방울 축적을 포함한 알츠하이머 질환의 유전적 위험 요소와 신경독성 소교세포 유래 인자 사이의 연관성을 제시하며 잠재적으로 알츠하이머 질환 치료 전략을 세울 수 있을 것입니다.

 

 

 

 

 

APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia - PubMed

 

 

 

2. Acta Pharmacol Sin. 2004 Mar;25(3):352-6.

중국 한족 인구에서 아포지단백질 E 4 다형성과 뇌경색의 연관성

(Association of apolipoprotein E 4 polymorphism with cerebral infarction in Chinese Han population)

 

중국 한족 인구의 사례 관리 연구를 통해 APOE 다형성과 뇌경색 사이의 연관성을 연구하고자 하였습니다.

상하이 중산병원 신경과와 중국 저장성 절강중의약병원에서 40세에서 60세 사이의 최초 뇌경색 환자(n=226)를 모집했습니다. 연령과 성별 분포가 비슷한 동일한 지역의 일반 인구 중에서 관련되지 않은 건강한 대조군(n=201)을 선택했습니다. APOE는 순방향 프라이머: 5'-GGC ACG GCT GTC CAA GGA GCT-3' 및 역방향 프라이머: 5'-GAT GGC GCT GAG GCC GCG CT-3'를 사용하여 1단계 PCR로 증폭되었습니다. PCR 생성물을 5 U의 CfoI로 직접 분해하고 20% 폴리아크릴아미드(아크릴아미드:비스-아크릴아미드=29:1) 비변성 겔로 분리했습니다.

뇌경색 환자군과 대조군 모두 Hardy-Weinberg 평형을 이루고 있었습니다. APOE*2, APOE*3, APOE*4의 대립유전자 빈도는 뇌경색 환자에서 각각 4.6%, 81.9%, 13.5%였으며; 건강한 대조군에서는 각각 5.7%, 87.3%, 7.0% 로 나타났습니다. APOE3/3 피험자와 비교하여 APOE4/4 보인자는 뇌경색 위험이 2.1배였습니다(승산비 2.1, 95% 신뢰 한계 1.3~3.4).

뇌경색 환자군에서 APOE*4의 대립유전자 빈도는 대조군에 비해 유의하게 높게 나타났습니다(13.5% vs 7.0%; P=0.002).

따라서 APOE 4는 중국 한족 인구에서 뇌경색의 위험 요소라 할 수 있습니다.

 

 

Association of apolipoprotein E 4 polymorphism with cerebral infarction in Chinese Han population - PubMed

 

 

알츠하이머 질환 연구 관련 링크입니다.

 

 

알츠하이머 연구 신경세포 모델 | Alzheimer's disease model | 고마바이오텍

 

 

 

이번 글에서 APOE4/4와 알츠하이머 질환에 대해 살펴보았습니다.

 

지금까지 NV2NGN이었습니다.

 

감사합니다.

 

 

 

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